本文深入介紹GLP-1（glucagon-like peptide 1）的生理功能與藥理機制，說明其如何調節胰島素與昇糖素分泌以穩定血糖，同時延緩胃排空、促進飽足感達到控制體重的效果。文章回顧GLP-1藥物從內生性荷爾蒙發現、希拉毒蜥（Gila monster）毒液中Exendin-4的啟發，到現今市售GLP-1類藥（如Ozempic、Wegovy、Mounjaro）在糖尿病與減重市場的發展，帶你了解GLP-1藥品的科學基礎與演進脈絡。
甚麼是GLP-1藥品？GLP-1的全名是glucagon-like peptide 1，是人體內最主要的腸泌素，由遠端迴腸及部分大腸所分泌的腸道荷爾蒙。食物會刺激腸道分泌GLP-1，促進胰島素(insulin)、體抑素(somatostatin)分泌，同時抑制昇糖素(glucagon)，降低血中葡萄糖幫助人體糖類吸收維持人體內糖類的穩定。因GLP-1的分泌與作用是依賴血中葡萄糖濃度而定，因此很少引起低血糖的副作用；此外GLP-1也會抑制延緩人體胃部的排空、延長飽足感，間接抑制食慾達到控制體重的效果，因此被應用在減重上。人體自行產生的內生性GLP-1在體內會立刻被dipeptidylpeptidase 4 (簡稱DPP-4) 分解，轉變為不具活性的代謝物，維持體內穩定。以GLP-1作為藥品治療糖尿病，目前有兩種方式：其一為使用GLP-1 receptor agonist，代替人體內生性GLP-1刺激胰島素分泌以控制血糖；其二為使用DPP-4 inhibitor，阻止DPP-4分解GLP-1達到延長GLP-1在人體內作用的時間。
GLP-1在人體內會刺激胰島細胞表面的GLP-1 receptor、Glucagon receptor等透過細胞內訊息傳遞，促進胰島素(insulin)、體抑素(somatostatin)分泌，同時抑制昇糖素(glucagon)，降低血中葡萄糖幫助人體糖類吸收維持人體內糖類的穩定 (下圖是自然期刊的回顧文獻，說明GLP-1與胰島三種細胞的作用機制)
參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01931-z
內生性GLP-1是人體內自然生成的賀爾蒙，人體賀爾蒙是體內訊息傳遞物質，微量就能刺激體內細胞產生作用，因此半衰期普遍較短，分泌之後會在短時間內逐步自動或被專門酵素降解失去活性，維持身體本身的恆定。如果要拿來當作藥物使用，會需要考量藥物生產、存放的問題，以及施打進病患體內產生治療作用的時間，原本賀爾蒙的短半衰期就變成一個問題。
大自然很奇妙，自然界很多事物替很多問題提供了參考。這時候要先介紹以下這隻蜥蜴。他老兄叫做希拉毒蜥 (Gila monster)，醜得滿可愛的，是一種生長在美洲的毒蜥蜴，每年會有人因為意外被咬傷而致死的案例。科學家為了研究解藥，分析希拉毒蜥的毒液，從中分離出一種胜肽 (peptide)叫做Exendin-4，被發現結構與人的GLP-1非常類似，但不易被DDP-4分解，幫GLP-1作為藥品的穩定性問題提供了線索，後來上市的GLP-1藥物Exenatide即為合成的exendin-4，Exenatide市場上有短效型的Byetta和長效型的Bydureon。下圖連結為國家地理雜誌對希拉毒蜥的介紹，有興趣的讀者可以點進去參考
參考資料：https://kids.nationalgeographic.com/animals/reptiles/facts/gila-monster
目前市面上常見GLP-1藥品分屬以下幾種成分，最早從Exenatide開始，每隔4-5年各原研藥廠就會推出一款GLP-1新藥品加入這個戰局，一開始是瞄準糖尿病治療，後來看到抑制食慾的副作用紛紛前撲後繼加入減肥市場這個超級藍海。另外，Tirzepatide除了GLP-1，也是glucose-dependent insulinotropic polypeptide (簡稱GIP) 類藥品，屬於雙靶點的藥物，可見Eli Lilly為藥品設計也是下足了心思。